Nat Commun：德国马普所发现抗击焦虑症的潜在新靶点——IgSF9b

焦虑症（anxiety），又称为焦虑性神经症，临床上认为焦虑情绪体验为主要特征。电生理学、影像学等手段现已发现可能涉及焦虑行为调节的脑区包括大脑皮层、杏仁核、海马、下丘脑和脑干等，其中杏仁核被认为是恐惧和焦虑的情感中枢。近期，德国马克斯普朗克实验医学研究所分子神经生物学系Dilja Krueger-Burg教授发现了可以治疗焦虑症的潜在新靶点分子——IgSF9b。

相关研究结果发表在2018年12月20日的Nature Communications期刊上，论文标题为“IgSF9b regulates anxiety behaviors through effects on centromedial amygdala inhibitory synapses”。

Dilja Krueger-Burg教授

在正常生理状态下，中枢神经系统兴奋性传递（Excitatory neurotransmission）和抑制性传递（inhibitory neurotransmission）处于一种平衡状态（即E/I 平衡，兴奋性传递和抑制性传递的平衡），当这一E/I 平衡紊乱时，个体将产生明显的行为异常。目前发现大部分神经精神类疾病都与E/I 平衡紊乱有关。例如，病理性焦虑症是由于杏仁核起关键作用的神经环路 E/I 平衡紊乱所导致的。与大多数科学研究者关注兴奋性突触功能不一样，Dilja Krueger-Burg教授更关注抑制性突触及环路在自闭症、焦虑症、精神分裂症中的作用机制，更是将靶点分子锚定在细胞粘附分子Neuroligin 2、Neuroligin 4 和IgSF9b上。

2015年Dilja Krueger-Burg教授发现敲除Nlgn2后引起焦虑样行为，本次研究是在该篇文章上的基础进一步阐述背后的具体分子学机制，解释到底为什么敲除Nlgn2后会引起焦虑样行为。

 IgSF9b属于细胞粘附免疫球蛋白超家族成员，是最近新发现的抑制性突触的细胞粘附分子，其突变与抑郁症和精神分裂症相关，与Nlgn2一起发生相互作用。因此Dilja Krueger-Burg教授将目标分子锁定在IgSF9b，通过行为学实验发现将小鼠IgSF9b和Nlgn2这两个基因全部敲除后并不出现焦虑样行为，但是只敲除Nlgn2，小鼠却表现出和人类类似的焦虑。这背后又蕴藏着什么样的机制呢？

文章中所采用的实验技术

为了弄懂这个问题，研究人员将目标脑区定在了杏仁核。之所以选择这个脑区，是基于两点考虑：首先，杏仁核这个脑区本身就是焦虑的主要调节中枢；其次，敲除Nlgn2后杏仁核神经元过度激活，并且抑制性突触功能发生改变。

杏仁核由几个解剖学和功能学上的不同亚核组成，包括侧核（lateral amygdale, LA）、 基底核（basal amygdale, BA）和中央核（central amygdale, CeM），其中中央核又进一步细分为centromedial amygdala(CeM) 和 centrolateral amygdala (CeL)。

免疫荧光实验发现Nlgn2敲除后BA、CeM神经元过度激活，但是IgSF9b敲除鼠并不降低BA区神经元过度激活，而只是降低CeM脑区的神经元激活。这就很有意思了，从逻辑推理上来说，既然敲除IgSF9b具有抗焦虑作用，那么应该会同时降低BA、CeM神经元的激活，但实际情况往往和推理的不一样。

从神经元的功能上来说，电生理实验发现Nlgn2敲除后BA脑区微小抑制性突触后电流减弱，双敲除Nlgn2和IgSF9b后CeM脑区微小抑制性突触后电流增强。从形态学上来讲，敲除IgSF9b后CeM脑区抑制性突触前结构增多，抑制性突触后结构未发生变化，这就表明敲除IgSF9b可以逆转Nlgn2缺失引起的抑制性突触传递功能障碍。形态学和功能学实验结果相照应，很好的揭示了IgSF9b抗焦虑作用机制。

Model for the normalization of anxiety-related behaviors in Nlgn2 x IgSF9b double KO mice

总的来说，本文发现Nlgn2和IgSF9b在杏仁核的抑制性突触环路扮演不同的角色：敲除Nlgn2后BA脑区抑制性突触传递功能减弱，BLA和CeM脑区神经元过度激活，引起焦虑样行为；而双敲除Nlgn2和IgSF9b只特异性增强CeM脑区抑制性突触传递功能，降低CeM脑区神经元过度激活，使CeM脑区神经元活动回到正常水平，进而发挥抗焦虑作用。 

参考文献：

1. Wu, L.J., Kim, S.S. & Zhuo, M. Molecular targets of anxiety: from membrane to nucleus. Neurochem Res 2008, 33, 1925-1932. 

2. Olga Babaev , Paolo Botta , Elisabeth Meyer. Neuroligin 2 deletion alters inhibitory synapse function and anxiety-associated neuronal activation in the amygdala;Neuropharmacology, 2016, 100, 56-65. 

3. Olga Babaev, Hugo Cruces-Solis, IgSF9b regulates anxiety behaviors through effects on centromedial amygdala inhibitory synapses,nature communications, 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-07762-1.  

作者信息

作者：一粟一僳（brainnews创作团队成员）

校审：葱（brainnews资深创作团队成员）；

编辑/排版： Simon （brainnews编辑部）

前 文 阅 读

 

---

Brainnews脑科学社群

添加管理员微信：brainnews_01，申请免费加入